Es la variante leucémica de la micosis fungoide, se manifiesta por la tríada de eritrodermia, linfadenopatías y más de 1.000 células linfoides atípicas circulantes (células de Sézary) por mm3. Dichas células son células mononucleares de tamaño moderadamente grande con núcleos convolutos. Los pacientes presentan un prurito generalizado de gran intensidad, refractario al tratamiento, ectropión, alopecia, distrofia ungueal, edema periférico, e hiperqueratosis palmoplantar. En la clasificación de la EORTC se considera como un linfoma cutáneo de células T de curso agresivo, progresa más rápidamente, y es más resistente al tratamiento que una micosis fungoide convencional. La médula ósea suele verse respetada a pesar del componente en sangre periférica.
En un contexto clínico adecuado (prurito, eritrodermia, queratodermia, alopecia, distrofia ungueal, adenopatías y esplenomegalia) apoya el diagnóstico de síndrome de Sézary la presencia de más del 5-20 % de células de Sézary, población linfocitaria predominante CD4+/CD7- o ratio CD4/CD8 elevada por citometría de flujo o reordenamiento clonal en sangre periférica (100 % de casos por PCR). Este último elemento debe considerarse esencial en el diagnóstico de un síndrome de Sézary. El fenotipo predominante es (CD3+, CD4+, CD8–, como la MF clásica, cooperador) aunque algunos casos expresan un fenotipo supresor/citotóxico CD3/CD8+ lo que suele conllevar una evolución más agresiva. En el síndrome de Sézary con frecuencia se detecta en las células linfoides atípicas un fenotipo aberrante CD3+, CD4+, CD7- (pérdida de CD7) o una relación CD4/CD8 elevada. En muy importante para el diagnóstico la demostración de linfocitos T monoclonales en la sangre periférica en casi el 100 % de los pacientes. Asi se puede diferenciar del reticuloide actínico donde predominan los linfocitos supresores (CD3+, CD4-, CD8+) en vez de los colaborados en sangre y piel.